Antikoagulation
Einführung
Medikamente zur gezielten Hemmung der Blutgerinnung werden als Antikoagulanzien bezeichnet. Durch eine kontrollierte Beeinflussung der sekundären Hämostase wird die Gerinnbarkeit des Blutes gezielt verlängert. Eine Antikoagulation kann dann notwendig werden, wenn beim Patienten eine Neigung zur Bildung von Blutgerinnseln (Thromben) vorliegt (Thrombophilie) oder um Thromben oder Embolien in Arterien und Venen zu vermeiden bzw. zu behandeln.
Prinzipiell unterscheidet man nach der Wirkungsweise zwischen „direkten“ und „indirekten“ Antikoagulanzien.
Vitamin-K-Antagonisten und Heparine sind etablierte indirekte Antikoagulanzien der sekundären Hämostase. Viele Jahre stellte die Gabe von Cumarinderivaten und/oder Heparinen die einzige Möglichkeit zur Prophylaxe und Behandlung von venösen und arteriellen Thrombosen dar. Die damit verbundenen Herausforderungen in Bezug auf ein Monitoring an das Routinelabor können als nahezu gelöst betrachtet werden. Mit Zulassung der direkte Thrombin- und Faktor Xa-Inhibitoren im Jahre 2008 hat eine stürmische Entwicklung auf dem Gebiet „neuer“, direkter Antikoagulanzien (DOAKs) eingesetzt. Obwohl diese mit der Vorgabe entwickelt werden, ohne Monitoring auszukommen, ist die Kontrolle ihres Wirkspiegels in ausgewählten Fällen notwendig. Dies stellt das klinische Labor erneut vor Herausforderungen.
Indirekte Antikoagulantien
Die Wirkung von Vitamin K-Antagonisten vom Cumarintyp beruht auf einer Hemmung des VKERC-1 (Vitamin K-Epoxidreduktasekomplex-1). Dadurch wird weniger Vitamin K-Hydrochinon gebildet, das als essentieller Kofaktor für die ?-Carboxylierung benötigt wird. In der Folge kommt es durch diese Unterdrückung der Vitamin K-Wirkung zur verminderten Bildung von Carboxyglutaminsäureestern und damit zur Synthese von gerinnungsunwirksamen Faktoren (PIVKAs, Proteins induced by Vitamin K absence).
Die natürlichen sulfatierten Glykosaminoglykane (GAG) unfraktioniertes Heparin, niedermolekulare Heparine, Danaparoid und das synthetisch hergestellte Oligosaccharid Fondaparinux repräsentieren Strukturen körpereigener Substanzen und imitieren einen wichtigen physiologischen antithrombotischen Mechanismus, nämlich die Heparansulfat-vermittelte Katalyse von Antithrombin. Diese Substanzgruppe wirkt somit indirekt auf die Hemmung der sekundären Hämostase.
Direkte Thrombininhibitoren
Thrombin besitzt eine Schlüsselstellung in der Gerinnung und bietet sich deshalb als Ziel eines direkt wirkenden Antikoagulanzes an. Direkte Thrombininhibitoren (Hirudin, Bivalirudin, Argatroban oder Dabigatran) binden direkt an das aktive Zentrum des Thrombins. Dadurch sind Interaktionen des Thrombins mit seinen Substraten nicht mehr möglich. Die Fibrinbildung wird unterdrückt, ebenso die Thrombin-vermittelte Aktivierung von F V, F VIII, F XI und F XIII.
Direkte Faktor Xa-inhibitoren
Niedermolekulare direkte Faktor Xa-Inhibitoren inhibieren Faktor Xa, indem sie reversibel an sein aktives Zentrum binden. In vivo hemmen sie nicht nur freien Faktor Xa, sondern auch Faktor Xa, der als Bestandteil des Prothrombinase-Komplexes an Plättchen gebunden vorliegt.
Die Hemmung von Faktor Xa verhindert die Bildung großer Thrombinmengen, ohne bereits gebildetes Thrombin zu beeinflussen. Man nimmt an, dass dieses Rest-Thrombin ausreicht, die primäre Hämostase zu gewährleisten und leitet daraus für Faktor Xa-Inhibitoren ein breites therapeutisches Fenster und ein niedriges Blutungsrisiko ab.